關(guān)于發(fā)布證候類中藥新藥臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則的通告（2018年第109號）

   為繼承和發(fā)揚中醫(yī)藥診療特色和優(yōu)勢，完善符合中藥特點的技術(shù)評價體系，落實《藥品注冊管理辦法》《中藥注冊管理補充規(guī)定》的相關(guān)規(guī)定，國家藥品監(jiān)督管理局組織制定了《證候類中藥新藥臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則》，現(xiàn)予發(fā)布。

國家藥監(jiān)局2018年11月1日
附件1

證候類中藥新藥臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則

    證候（簡稱證）是對疾病（泛指非健康）發(fā)展到一定階段的病因、病性、病位及病勢等的高度概括，具體表現(xiàn)為一組有內(nèi)在聯(lián)系的癥狀和體征，是中醫(yī)臨床診斷和治療的依據(jù)。為了更好地傳承和發(fā)揚中醫(yī)藥特色和優(yōu)勢，國家藥品監(jiān)督管理局根據(jù)藥品注冊相關(guān)法規(guī)，特制定《證候類中藥新藥臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則》（以下簡稱《指導(dǎo)原則》）。

    證候類中藥新藥是指主治為證候的中藥復(fù)方制劑新藥。《指導(dǎo)原則》旨在為證候類中藥新藥臨床試驗的開展和有效性、安全性評價提供基礎(chǔ)性指導(dǎo)，其正文內(nèi)容中的每一個原則性要求都可以隨著后續(xù)研究的不斷深入，進一步豐富和發(fā)展為更詳實具體的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)。

一、證候類中藥新藥的處方來源及基本要求

    證候類中藥新藥的處方應(yīng)來源于臨床實踐，符合中醫(yī)藥理論，體現(xiàn)理、法、方、藥相一致的原則。證候類中藥新藥申請臨床試驗應(yīng)有充分的人用歷史證明性文獻材料，包括處方來源、組方合理性、臨床應(yīng)用情況（包括提供臨床實踐完善處方的演變過程）、功能主治、用法用量等相關(guān)內(nèi)容。如擬開發(fā)的證候類中藥新藥是來源于中醫(yī)臨床經(jīng)驗的積累，針對臨床常見基本證候的，應(yīng)提供相關(guān)證明；如是源于醫(yī)案中對比分析研究所發(fā)現(xiàn)的相對成熟有效的處方，應(yīng)提供典型醫(yī)案和系列醫(yī)案；如具有一定臨床研究基礎(chǔ)且有相應(yīng)數(shù)據(jù)證明的成熟有效的處方，應(yīng)提供相關(guān)臨床研究總結(jié)報告，該總結(jié)報告應(yīng)明確具體中醫(yī)證候、療效特點和安全性信息；如是源于國家科技立項的臨床研究成果，應(yīng)提供臨床研究部分的總結(jié)資料及相關(guān)的成果鑒定材料。

    證候類中藥新藥立項開發(fā)時，應(yīng)注意評估與已上市同類藥品的臨床價值差異，以明確其是否具備臨床開發(fā)價值。

二、證候類中藥新藥的臨床定位

    證候類中藥新藥臨床應(yīng)定位于消除、改善或控制具有內(nèi)在關(guān)聯(lián)性的一組疾病的主要臨床癥狀、體征等，也可定位于通過證候改善達(dá)到疾病治療等目的。

三、證候類中藥新藥的證候診斷

    擬開發(fā)新藥的中醫(yī)證候確定應(yīng)有與之相關(guān)的臨床實踐基礎(chǔ)，并應(yīng)遵循中醫(yī)藥理論。
    中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)可以參照有關(guān)國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)或團體標(biāo)準(zhǔn)等進行制定，如無適用的診斷標(biāo)準(zhǔn)，可自行制定并經(jīng)專家論證達(dá)成共識。證候診斷構(gòu)成要素可采用定性或半定量方式，或主次癥的方法，鼓勵制定具有中醫(yī)特色的證候診斷量表，并可根據(jù)具體研究內(nèi)容輔以客觀診斷指標(biāo)。

四、證候類中藥新藥的基本研究思路及試驗設(shè)計

（一）基本研究思路

    證候類中藥新藥臨床研究可有多種模式，如單純中醫(yī)證候研究模式、中醫(yī)病證結(jié)合研究模式或中醫(yī)證統(tǒng)西醫(yī)病的研究模式，無論何種研究模式，證候類中藥新藥研究均應(yīng)對所研究證候的動態(tài)變化規(guī)律及相關(guān)西醫(yī)疾病所處特定階段要有明確的界定。

1.單純中醫(yī)證候研究
    選擇符合某個中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)的適應(yīng)人群進行研究，觀察藥物對該中醫(yī)證候所涉及的癥狀、體征以及相關(guān)指標(biāo)的改善情況。
2.中醫(yī)病證研究
    在符合某一中醫(yī)疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上，選取該病的某一證候進行研究，觀察藥物對該證候所涉及的癥狀、體征以及相關(guān)指標(biāo)的改善情況。
3.證病結(jié)合研究
    在中醫(yī)“異病同治”“以證統(tǒng)病”診治思維模式的指導(dǎo)下，基于不同疾病發(fā)生發(fā)展過程中的某個階段出現(xiàn)有相同病機特點、相似證候要素的，可以在同一證候下選擇至少3個不同西醫(yī)疾病來進行研究，突出以證候為中心的設(shè)計理念，觀察藥物對中醫(yī)證候療效以及西醫(yī)疾病的療效。

（二）設(shè)計考慮

1.納入標(biāo)準(zhǔn)
    納入標(biāo)準(zhǔn)的制定，應(yīng)考慮到臨床試驗?zāi)康囊约皩嵤┻^程，包括應(yīng)符合相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定，受試者在病情、病程等基線一致性方面的規(guī)定。建議納入基礎(chǔ)治療和證候表現(xiàn)基本穩(wěn)定的患者，對基礎(chǔ)治療處于動態(tài)調(diào)整階段的患者不宜納入。納入西醫(yī)疾病時應(yīng)注意把握證候與西醫(yī)治療之間的關(guān)系。試驗設(shè)計者可根據(jù)試驗的需要制定合理的納入標(biāo)準(zhǔn)。受試者應(yīng)在充分知情同意的情況下自愿參加臨床試驗。
2.排除標(biāo)準(zhǔn)
    應(yīng)排除兼夾影響目標(biāo)證候診斷或證候療效判斷的其他證候的人群。應(yīng)基于受試者安全性的角度考慮排除標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)排除通過改善癥狀可能導(dǎo)致掩蓋病情進展的情形，排除服藥后會發(fā)生嚴(yán)重后果或加速疾病進程的特定人群。
3.試驗設(shè)計
    探索性研究可以根據(jù)試驗?zāi)康牟捎枚喾N試驗設(shè)計。確證性研究應(yīng)遵循隨機、雙盲、對照、重復(fù)的原則，并基于探索性研究的初步結(jié)果去估算樣本量。
如采用加載設(shè)計，須事先規(guī)定好基礎(chǔ)治療，如基礎(chǔ)治療的用藥指征、用藥種類、用藥劑量、用藥方法、用藥時間等。
4.對照藥
    對照藥宜首選安慰劑。如果已有用于該證候的中成藥上市，可選擇業(yè)內(nèi)所公認(rèn)的中成藥進行陽性對照，但該藥的有效性須經(jīng)過安慰劑對照確證。
    安慰劑應(yīng)在劑型、外觀、氣味、口感、質(zhì)感等特征上與試驗藥物盡量接近，確保臨床研究者和受試者在盲態(tài)下開展研究。如采用陽性藥對照且劑型不一致時，需通過雙盲雙模擬技術(shù)保證盲態(tài)實施。
    臨床研究如果涉及多個西醫(yī)疾病，應(yīng)結(jié)合所納入的疾病情況，采用分層隨機，以保證組間基線具有可比，以免影響藥物的療效評價。

五、療程及隨訪

    應(yīng)根據(jù)藥物特點和前期研究信息合理設(shè)置觀測時點及療程，并根據(jù)研究目的的不同，科學(xué)設(shè)計隨訪的方式、時點、內(nèi)容等。

六、有效性評價

    證候類中藥新藥應(yīng)采用科學(xué)公認(rèn)的中醫(yī)證候療效評價標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)研究目的確定好主要療效指標(biāo)和次要療效指標(biāo)，應(yīng)重視證候療效的臨床價值評估。療效指標(biāo)選擇如下：

1.以改善目標(biāo)癥狀或體征為目的者，應(yīng)以目標(biāo)癥狀或體征消失率/復(fù)常率，或臨床控制率為療效評價指標(biāo)，但同時應(yīng)注意觀察目標(biāo)癥狀或體征痊愈時間和/或起效時間的評價。
2.建議引入患者報告結(jié)局指標(biāo)，將患者“自評”與醫(yī)生“他評”相結(jié)合。
3.鼓勵采用能夠反映證候療效的客觀應(yīng)答指標(biāo)進行評價。證候療效的客觀指標(biāo)，包括現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中的理化指標(biāo)、生物標(biāo)志物等。臨床試驗期間需觀察評估中醫(yī)證候療效的起效時間、緩解時間或消失時間。
4.基于生存質(zhì)量或生活能力、適應(yīng)能力改善等方面的考慮，推薦采用公認(rèn)具有普適性或特異性的生存質(zhì)量或生活能力、適應(yīng)能力等量表進行療效評價。也可采用基于科學(xué)原則所開發(fā)的中醫(yī)證候療效評價工具進行療效評價。
5.鼓勵采用反映疾病的結(jié)局指標(biāo)或替代指標(biāo)進行療效評價。

七、安全性評價

    安全性評價可以結(jié)合受試者疾病相關(guān)檢查去評估，如某些能夠反映疾病病情進展的理化檢查指標(biāo)；安全性評價必須通過與安慰劑或陽性藥的平行對照去反映試驗藥物的安全性。臨床試驗期間，研究者需關(guān)注中醫(yī)證候的變化情況以及疾病進展情況，及時評估可能存在的用藥風(fēng)險。

八、試驗質(zhì)量控制與數(shù)據(jù)管理

（一）信息采集

    中醫(yī)四診信息采集是現(xiàn)代中醫(yī)證候研究的必需手段，中醫(yī)數(shù)據(jù)的信息化采集有利于臨床試驗質(zhì)量的控制。建議中醫(yī)四診信息采集應(yīng)參照最新的“中醫(yī)四診操作規(guī)范（中華中醫(yī)藥學(xué)會中醫(yī)診斷分會）”制定，研究者應(yīng)據(jù)此制定“四診信息采集標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP）”并嚴(yán)格執(zhí)行。臨床試驗前，應(yīng)對各臨床研究中心進行四診信息采集規(guī)范化培訓(xùn)，并對各臨床研究中心研究者的四診信息采集進行一致性評價。

    四診信息采集應(yīng)遵循客觀化原則。其信息采集工具可以是紙質(zhì)版采集表，或基于計算機軟件的圖文采集系統(tǒng)，乃至未來中醫(yī)人工智能和云計算的應(yīng)用。四診信息采集表/系統(tǒng)，可以是普適性也可以是特異性，并以量化評定的形式呈現(xiàn)。鼓勵引入經(jīng)國家批準(zhǔn)上市、較為成熟的四診信息采集儀如舌診儀、脈診儀等配合使用，該儀器應(yīng)具有實時顯示、存儲和復(fù)讀功能，有利于臨床試驗數(shù)據(jù)可溯源。

（二）數(shù)據(jù)管理

    申辦方和研究者應(yīng)加強數(shù)據(jù)管理工作，建議證候類中藥新藥臨床研究項目須成立獨立的數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會，鼓勵研究者應(yīng)通過電子數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)采集數(shù)據(jù)以確保研究數(shù)據(jù)的真實性和可靠性。另外，臨床研究項目應(yīng)制定臨床試驗風(fēng)險控制計劃及措施、臨床試驗數(shù)據(jù)管理計劃與報告、數(shù)據(jù)核查計劃與報告、統(tǒng)計分析計劃與報告等，以促進證候類中藥新藥臨床試驗整體質(zhì)量控制水平的提升。

（三）研究人員

    主要研究者必須是具備中醫(yī)專業(yè)或中西醫(yī)結(jié)合專業(yè)的正高級技術(shù)職稱及其以上的人員。研究者必須是具備中醫(yī)專業(yè)或中西醫(yī)結(jié)合專業(yè)的副高級技術(shù)職稱的人員。

九、說明書撰寫原則

    證候類中藥新藥的說明書【功能主治】項的內(nèi)容應(yīng)符合中醫(yī)術(shù)語表述，【臨床試驗】項的內(nèi)容會就支持該藥上市的臨床試驗情況進行簡要概述。說明書其余內(nèi)容可參照《藥品說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》和中藥相關(guān)指導(dǎo)原則執(zhí)行。

附件2

《證候類中藥新藥臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則》起草說明

    為繼承和發(fā)揚中醫(yī)藥診療特色和優(yōu)勢，落實《藥品注冊管理辦法》《中藥注冊管理補充規(guī)定》的相關(guān)規(guī)定，國家藥品監(jiān)督管理局組織制定了《證候類中藥新藥臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則》（以下簡稱《指導(dǎo)原則》）�，F(xiàn)將有關(guān)情況說明如下：

一、起草背景

    2007年版《藥品注冊管理辦法》就中藥復(fù)方制劑注冊分類首次提出了“證候類中藥新藥”這一類別，即“主治為證候的中藥復(fù)方制劑”。2008年，原國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《中藥注冊管理補充規(guī)定》，該規(guī)定對2007年版《藥品注冊管理辦法》用于治療中醫(yī)證候的中藥復(fù)方制劑的注冊要求進行了進一步豐富。

    國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評中心（以下簡稱藥審中心）自2008年起即組織相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜艺匍_多次專題研討會，就證候類中藥新藥的研發(fā)和技術(shù)要求進行了專題研究和討論。2011年底，藥審中心正式申報“證候類中藥新藥療效評價方法研究”項目，國家中醫(yī)藥管理局隨即組織專家評審并以國家中醫(yī)藥行業(yè)科研專項基金予以立項資助。該項目在近八年的研究時間里，參與課題調(diào)研、座談和會議討論的全國相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜也幌?00人，曾得到王永炎院士、張伯禮院士、孫光榮國醫(yī)大師、晁恩祥國醫(yī)大師等中醫(yī)藥專家的指導(dǎo)。根據(jù)全國范圍內(nèi)的專家共識意見和目前相關(guān)科學(xué)技術(shù)的發(fā)展情況，課題組起草了《指導(dǎo)原則》。

二、起草過程

    2012年，“證候類中藥新藥療效評價方法研究”作為中醫(yī)藥行業(yè)科研專項立項后，課題組在開展課題研究的同時即開始著手起草《指導(dǎo)原則》，并作出如下安排：南京中醫(yī)藥大學(xué)申春悌教授和中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所王忠教授負(fù)責(zé)成立起草組，執(zhí)筆起草《指導(dǎo)原則》討論稿；中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院王階教授、北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院高穎教授、成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院段俊國教授分別負(fù)責(zé)對氣滯血瘀證和氣虛血瘀證進行臨床研究的實踐探索，以進一步豐富證候類中藥新藥的相關(guān)技術(shù)要求。

    2017年，課題組通過與中醫(yī)診斷學(xué)專業(yè)委員會、世界中醫(yī)藥聯(lián)合會臨床數(shù)據(jù)監(jiān)查工作委員會、世界中醫(yī)藥聯(lián)合會臨床療效評價專業(yè)委員會、中國藥理學(xué)會、中國藥學(xué)會臨床中藥學(xué)專業(yè)委員會、中華中醫(yī)藥學(xué)會中成藥分會等多個學(xué)會攜手，廣泛邀請學(xué)術(shù)界和工業(yè)界的專家全面參與討論，形成了對證候類中藥新藥臨床研究最基本的原則性要求。在此基礎(chǔ)上，課題組于2018年起草完成了《指導(dǎo)原則》征求意見稿。

    2018年6月28日—7月13日，通過藥審中心門戶網(wǎng)站向社會公開征求了對《指導(dǎo)原則》征求意見稿的意見，從所有反饋的信息來看，主要是完善性的意見，無原則性的反對意見。

三、主要內(nèi)容

    《指導(dǎo)原則》旨在為證候類中藥新藥臨床試驗的開展和有效性、安全性評價提供基礎(chǔ)性指導(dǎo)，在證候類中藥新藥的處方來源、臨床定位、證候診斷、臨床試驗基本研究思路、療程及隨訪、有效性評價和安全性評價、試驗質(zhì)量控制與數(shù)據(jù)管理、說明書撰寫等方面著重就有關(guān)中醫(yī)藥特殊性的考慮提出了原則性的要求。有關(guān)臨床試驗的其他通則性要求，在《中藥新藥臨床研究一般原則》等相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則中已有明確表述，在《指導(dǎo)原則》中不再贅述。

四、重點問題說明

（一）關(guān)于證候類中藥新藥臨床試驗前的基本要求

    《指導(dǎo)原則》強調(diào)了證候類中藥新藥進入臨床研究階段所必須的前提條件，例如處方應(yīng)具有充分的人用基礎(chǔ)，并在前期臨床實踐中通過較為規(guī)范的臨床觀察提示該證候類中藥新藥的初步療效和安全性。鑒于目前中醫(yī)證候動物模型的開發(fā)和藥效學(xué)研究仍有一定局限性，故證候類中藥新藥的前期人用數(shù)據(jù)在證據(jù)等級上要優(yōu)先于單純的動物實驗。

（二）關(guān)于證候類中藥新藥臨床試驗設(shè)計的基本研究思路

    《指導(dǎo)原則》建議證候類中藥新藥臨床試驗設(shè)計目前可以采取單純中醫(yī)證候研究模式、中醫(yī)病證結(jié)合研究模式和以證統(tǒng)病研究模式，鼓勵研制者可以根據(jù)品種特點自行選擇適合的臨床研究路徑。但是，不論何種研究模式，從評價角度建議對照藥應(yīng)首選安慰劑，并建議證候療效評價應(yīng)逐漸從患者主觀感受向客觀化指標(biāo)方向過渡發(fā)展。通過一些必要的深入研究，闡釋清楚中醫(yī)證候療效的科學(xué)本質(zhì)，用客觀數(shù)據(jù)去證實中醫(yī)證候診治的科學(xué)性。

（三）關(guān)于證候療效評價

    《指導(dǎo)原則》豐富了證候療效評價的指標(biāo)，將其分為五大類：一是以目標(biāo)癥狀或體征消失率/復(fù)常率，或臨床控制率為療效評價指標(biāo)；二是患者報告結(jié)局指標(biāo)，將患者“自評”與醫(yī)生“他評”相結(jié)合；三是采用能夠反映證候療效的客觀應(yīng)答指標(biāo)進行療效評價；四是采用公認(rèn)具有普適性或特異性的生存質(zhì)量或生活能力、適應(yīng)能力等量表，或采用基于科學(xué)原則所開發(fā)的中醫(yī)證候療效評價工具進行療效評價；五是采用反映疾病的結(jié)局指標(biāo)或替代指標(biāo)進行療效評價。無論采用哪一類療效評價指標(biāo)，均應(yīng)當(dāng)考慮所選評價指標(biāo)是否與研究目的相一致，評價標(biāo)準(zhǔn)是否公認(rèn)、科學(xué)合理，并應(yīng)重視證候療效的臨床價值評估。

（四）關(guān)于證候類中藥新藥臨床試驗的質(zhì)量控制

    現(xiàn)階段的中醫(yī)診斷和證候療效評價仍以醫(yī)生個人經(jīng)驗判斷為主，而近年來，中醫(yī)在四診客觀化和生物標(biāo)記物等方面的研究已取得一定進展，因此，《指導(dǎo)原則》建議有必要通過一些現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)方法把傳統(tǒng)中醫(yī)的一些主觀定性判斷通過客觀定量的數(shù)據(jù)去呈現(xiàn)出來。這可使中醫(yī)臨床的實踐過程規(guī)范化、標(biāo)準(zhǔn)化，確保臨床試驗數(shù)據(jù)采集的準(zhǔn)確性和客觀性，從而提高證候類中藥新藥臨床試驗的質(zhì)量控制水平。

（五）關(guān)于本《指導(dǎo)原則》的定位

    本《指導(dǎo)原則》為現(xiàn)階段學(xué)術(shù)界、工業(yè)界及監(jiān)管部門對證候類中藥新藥臨床研究的基本考慮，后續(xù)將根據(jù)證候類中藥新藥研究實踐經(jīng)驗的積累及學(xué)科進展情況，繼續(xù)出臺相關(guān)技術(shù)要求細(xì)則。